Haploinsuficiência de MYT1L em neurônios humanos e camundongos causa autismo

Psiquiatria Molecular (2023)Cite este artigo

46 mil acessos

2 citações

409 Altmétrico

Detalhes das métricas

MYT1L é um fator de transcrição associado ao transtorno do espectro do autismo (TEA) que é expresso em praticamente todos os neurônios ao longo da vida. Como as mutações MYT1L causam fenótipos neurológicos e se elas podem ser direcionadas permanece um enigma. Aqui, examinamos os efeitos da deficiência de MYT1L em neurônios humanos e camundongos. Camundongos mutantes exibem atrasos no desenvolvimento neurológico com córtices mais finos, fenótipos comportamentais e alterações na expressão gênica que se assemelham aos de pacientes com TEA. Os genes alvo MYT1L, incluindo WNT e NOTCH, são ativados após a depleção de MYT1L e sua inibição química pode resgatar a neurogênese retardada in vitro. A deficiência de MYT1L também causa regulação positiva do principal canal de sódio cardíaco, SCN5A, e hiperatividade neuronal, que poderia ser restaurada por knockdown mediado por shRNA da superexpressão de SCN5A ou MYT1L em neurônios pós-mitóticos. A aplicação aguda do bloqueador dos canais de sódio, lamotrigina, também resgatou defeitos eletrofisiológicos in vitro e fenótipos comportamentais in vivo. Conseqüentemente, a mutação MYT1L causa defeitos neurológicos de desenvolvimento e pós-mitóticos. No entanto, a intervenção aguda pode normalizar os fenótipos eletrofisiológicos e comportamentais resultantes na idade adulta.

O transtorno do espectro do autismo (TEA) é um transtorno do neurodesenvolvimento (NDD) comum, caracterizado por mudanças comportamentais, incluindo padrões sociais alterados [1]. O TEA está frequentemente associado a condições coexistentes, incluindo epilepsia, deficiência intelectual e hiperatividade. Mutações genéticas que afetam a comunicação neuronal conferem risco aumentado de TEA e oferecem possíveis alvos terapêuticos [2]. No entanto, a heterogeneidade genética do TEA é enorme, e múltiplos reguladores transcricionais foram recentemente associados a este grupo de distúrbios. De fato, modelos de camundongos mostram que mutações de remodeladores da cromatina, como Chd8 e membros do complexo BAF como Smarcc2, podem induzir fenótipos comportamentais [3,4,5,6], sugerindo um potencial papel causal no TEA. No entanto, a sua contribuição para a doença e a sua relevância clínica permanecem muitas vezes indefinidas [7], o que limita o desenvolvimento de tratamentos direcionados para perturbações mentais associadas a reguladores genéticos no momento do diagnóstico [8, 9].

Das 91 cromatinas ou reguladores genéticos mais fortemente associados ao TEA (categoria 1; [10]), o MYT1L é específico e continuamente expresso em praticamente todos os neurônios ao longo da vida [10,11,12]. MYT1L é um fator de transcrição conservado do dedo de zinco e mutações foram relatadas em pacientes com diagnóstico de deficiência intelectual, esquizofrenia, epilepsia e TEA [13,14,15,16,17,18], sugerindo que a regulação do gene mediada por MYT1L pode ser importante na prevenção de NDDs, incluindo ASD. De fato, 98% (50 de 51) dos casos atualmente relatados com deleção heterozigótica de MYT1L ou mutações de perda de função foram diagnosticados com TEA e/ou deficiência intelectual [19]. Além das características comportamentais, vários pacientes com mutações MYT1L também apresentam atrasos no desenvolvimento, obesidade, convulsões e malformações cerebrais [19]. MYT1L foi um dos três fatores originais capazes de reprogramar diretamente os fibroblastos em neurônios funcionais após superexpressão [20]. MYT1L é um repressor transcricional que pode melhorar a identidade neuronal in vitro, reprimindo ativamente várias vias de desenvolvimento, incluindo WNT e NOTCH. Isto é conseguido em parte através do recrutamento de silenciadores epigenéticos, como SIN3/HDAC [21,22,23]. Inesperadamente, experimentos de reprogramação também revelaram que o MYT1L se liga e reprime vários programas genéticos não neuronais, como genes musculares e de fibroblastos, sugerindo um papel como salvaguarda pan-neuronal que silencia outros genes específicos de linhagens [21, 24, 25]. De fato, estudos recentes descreveram que a haploinsuficiência de Myt1l, causada pela mutação frameshift do exon 15 de Myt1l ou deleção do exon 9, induziu desenvolvimento cerebral alterado e fenótipos de comportamento em camundongos [26, 27]. No entanto, uma série de questões importantes permanecem sem resposta. Por exemplo, não está claro se mutações distintas no MYT1L causam fenótipos sobrepostos, conforme sugerido com base nos relatos dos pacientes. Além disso, nenhum estudo apresenta os efeitos da depleção de MYT1L em neurônios humanos. Finalmente, os mecanismos moleculares que causam os fenótipos neurológicos e se são passíveis de intervenção são desconhecidos.