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Scientific Reports volume 13, Artigo número: 9595 (2023) Citar este artigo

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O desenvolvimento e função adequados dos interneurônios GABAérgicos telencefálicos são críticos para manter o equilíbrio de excitação e inibição (E/I) nos circuitos corticais. O glutamato contribui para o desenvolvimento de interneurônios corticais (CIN) através de receptores N-metil-d-aspartato (NMDARs). A ativação do NMDAR requer a ligação de um co-agonista, seja glicina ou d-serina. A d-serina (co-agonista em muitas sinapses do prosencéfalo maduro) é racemizada pela enzima neuronal serina racemase (SR) da l-serina. Utilizamos camundongos knockout SR constitutivos (SR-/-) para investigar o efeito da disponibilidade de d-serina no desenvolvimento de NICs e sinapses inibitórias no córtex pré-límbico (PrL). Descobrimos que a maioria dos CINs Lhx6 + imaturos expressavam SR e a subunidade NMDAR obrigatória NR1. No dia 15 embrionário, os camundongos SR -/- tiveram um acúmulo de GABA e aumento da proliferação mitótica na eminência ganglionar e menos células Gad1 + (ácido glutâmico descarboxilase 67 kDa; GAD67) no neocórtex E18. As células Lhx6 + desenvolvem-se em NICs de parvalbumina (PV+) e somatostatina (Sst+). No PrL do dia pós-natal (PND) 16 camundongos SR -/-, houve uma diminuição significativa em GAD67 + e PV +, mas não na densidade SST + CIN, que foi associada a potenciais pós-sinápticos inibitórios reduzidos nos neurônios piramidais da camada 2/3. Estes resultados demonstram que a disponibilidade de D-serina é essencial para o desenvolvimento pré-natal da NIC e para a maturação do circuito cortical pós-natal.

Os interneurônios corticais (NICs) derivados da eminência ganglionar medial ventral (MGE) moldam vários aspectos da maturação do circuito cortical durante o desenvolvimento e mantêm o equilíbrio excitatório-inibitório (E/I) cortical . Ao manter o equilíbrio E/I, os NICs são fundamentais na promoção do processamento eficiente de informações e de funções cognitivas superiores1,2,3. As identidades e o número de CINs relevantes para o processamento de sinais diferem dependendo do controle espacial e temporal das células progenitoras originárias do MGE. Os NICs que migram do MGE amadurecem e, por fim, formam conexões com neurônios piramidais excitatórios no neocórtex.

Muito do progresso na compreensão de como o MGE gera subtipos de NICs veio de programas genéticos intrínsecos impulsionados por fatores de transcrição específicos, incluindo Lhx-6, um fator de transcrição de homeodomínio LIM . Lhx6 é um regulador mestre de NICs derivados de MGE e interneurônios do hipocampo (HINs), e é necessário e suficiente para a migração tangencial da maioria dos NICs para fora do MGE e para a diferenciação e posicionamento desses NICs em camadas corticais específicas5, 7. Lhx6. As células + diferenciam-se principalmente nos subtipos de interneurônios parvalbumina (PV) e somatostatina (Sst)5, 8. A perda pré-natal de Lhx6 resulta em drasticamente menos interneurônios PV+ e Sst+ no neocórtex e no hipocampo5. Isso resulta em menos correntes pós-sinápticas inibitórias espontâneas no giro denteado, o que leva à diminuição da inibição. No entanto, a deleção condicional de Lhx6 durante a idade adulta não afeta o número de PV + NICs e não tem impacto nas suas propriedades morfológicas e fisiológicas9.

Além de fatores de transcrição como Lhx6, sinais intracelulares e extracelulares também afetam o número de interneurônios . Há evidências acumuladas de que a ativação de receptores ionotrópicos de N-metil-d-aspartato (NMDARs) contribui para o desenvolvimento de NIC. Antes da sinaptogênese, os NMDARs localizados nas INs em migração fornecem uma fonte crítica de entrada de Ca2 + . Os NMDARs em progenitores derivados de MGE imaturos e migrantes regulam a maturação de CINs PV + e Sst + em momentos juvenis e adolescentes . Os NMDARs são únicos porque requerem a ligação de um co-agonista, d-serina ou glicina para serem abertos. A d-serina é racemizada a partir da l-serina pela enzima neuronal serina racemase (SR) e é o co-agonista primário necessário para a atividade sináptica do NMDAR e a plasticidade dependente do NMDAR em muitas sinapses maduras do prosencéfalo . Nosso trabalho recente apóia um novo modo autócrino de d-serina sináptica, mostrando que a SR está localizada nas regiões pós-sinápticas, mas não pré-sinápticas, das sinapses excitatórias nos neurônios corticais glutamatérgicos e inibitórios .